抗生素类药物的不良反应及相互作用

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(一)青霉素类

1.不良反应

(1)过敏反应:发生率约为用药人数的0.7%~10%,而且过敏性休克的发生率也最高,这是青霉素的一大缺点。该反应大多发生在已往接受过该药治疗的患者,但也可在首次用药后发生,后者可能与“隐性接触”有交,如饮用注射青霉素奶牛的牛奶,使用污染青霉素的注射器,经常在有青霉素环境中工作,或患有皮肤霉菌病(可产生类似青霉素的物质)造成机体致敏。过敏反应与用药剂量无关,敏感个体在接触微量的青霉素后即可发生,通常由青霉素本身及降解产物(青霉素噻唑酸、青霉烯酸)产生不同抗原决定簇引起,当其进入机体后,分子中的β-内酰胺环打开与血浆和组织蛋白结构中的氨基共份结合,形成青霉素噻唑蛋白,并且相互聚合形成青霉素噻唑聚合物,由半抗原形成全抗原。其中一种是主要决定簇(亦称大抗原决定簇),它诱导产生的抗体为IgG、IgM和少量IgE,与形成ⅡⅢ型变态反应中的溶血性贫血、血清病样反应有关。另一种为次要决定簇(亦称小抗原决定簇),其产生的抗体为IgE,与形成I型变态反应(包括过敏性休克)有关。其中青霉素烯酸还可与体内半胱氨酸之间的二硫键结合,生成青霉素烯基蛋白,是引起迟发过敏反应的主要原因。这些抗体可吸附于肥大细胞和嗜酸碱性细胞表面,当再次接触到青霉素抗原时,两者相互作用(一分子抗原上所含两个以上抗原决定簇与两分子抗体形成桥式结合),最终导致组织胺、慢反应物质、缓激肽和乙酰胆碱等活性物质的释放,从而产生各种不同过敏反应。青霉素及基降解产物还可通过接触,与表皮蛋白结合,产生皮肤过敏症状(如皮疹、皮炎),此型以细胞免疫为主,与抗体无关。

(2)心血管系统:青霉素偶可引起暂进性的心电图变化,出现T波平坦或代倒置,甚至发生急性心肌梗塞。此外,青霉素G尚可发生动脉炎或小动脉炎而导致局部组织坏死。

(3)呼吸系统:青霉素可引起哮喘或促使哮喘发作,过敏性肺炎、急性肺水肿和一过性嗜酸细胞性浸润。

(4)神经系统:当脑脊液青霉素浓度超过8~10单位/ml时,即可引起中枢神经的中毒反应。青霉素对神经组织有一定的刺激性和毒性。局部肌内注射可发生外围神经炎,由于肌注定位错误而引起坐骨神经损坏也并非罕见。青霉素G鞘内注入1万u以上时,可引起头痛、恶心、呕吐等脑膜刺激症状、呼吸困难,紫绀、循环衰竭、肌肉颤搐、惊厥、弛缓性瘫痪、发热等反应,严重者甚至死亡,脑脊液中蛋白及细胞均有增加。全身大剂量应用,每天给予几千亏单位青霉素时,可产生腱反射增强、幻觉、肌肉阵挛、癫痫样大发作、昏迷等。此种毒性反应多见于肾功能减退或老年的病人,血药浓度增高,尤其是脑脊液药浓度过高,是发生反应的重要原因。脑膜炎或脑血管疾病可使神经系统对青霉素敏感性增高。大剂量静滴(1000万u以上),特别是持续静脉洋注,也可发生此类反应。

(5)消化系统:青霉素制剂口服可使病人引发药物性结肠炎、发生腹泻、常伴有轻度恶心、少数的病人呕吐。如服药后立即出现胃肠症状,则常是由于直接的毒性作用。

(6)泌尿系统:曾有上些报告认为,甲氧苯青霉素、青霉素G、氨苄青霉素、羧苄青霉素、乙氧萘胺青霉素、羟胺苄青霉素、苯甲异恶唑青霉素等均可引起过敏性肾病或间质性肾炎。主要症状为发热、血尿,此外,嗜酸细胞增多及尿中有嗜酸细胞,肾小管细胞受损害及间质水肿伴有白细胞浸润。

(7)造血系统:青霉素可引发单纯红细胞障碍,表现为嗜酸增多而不伴有其他症状。类白血病反应也有所见,均出现过过敏性休克病人。以往用过青霉素G的病人,再度长期应用大量(每日达1000万u)时偶可出现溶血性贫血,红细胞和红蛋白下降和网织红细胞增多为其特点。溶血系血清中IgG抗体吸附于红细胞,与抗原相互作用的结果(第II型变态反应)。停用青霉素G后,贫血迅速得到纠正。可有粒细胞减少,血小板减少及血小板凝集功能异常。

(8)水、电解质:钾盐及钠盐青霉素G如给以很大量时,可致有明显的血液电解质变化。2000万u青霉素G钾盐,含钾离子约30mmol,在肾衰病人,此种剂量肯定加重高钾血症,并可危及生命。青霉素钾盐不宜作静脉注射。大剂量钠将导致高钠血症伴有低血钾性碱中毒。

(9)皮肤:青霉素过敏在皮肤可表现各种的皮肤症状与综合征,如周身性荨麻疹、血管神经性水肿及斑丘疹为最常见,较少见的有多形红斑样及结节性红斑样反应、紫癜、剥脱性皮炎及毒性表皮坏死溶解以及固定性药疹。

(10)血清综合征:青霉素引起的血清性关节炎、皮肤脉管及巩膜外层炎、是死亡细菌引起的过敏所致。

(11)致畸性:青霉素G、氨苄青霉素及大多数其他青霉素制剂,用于孕妇及上儿比较安全。

2.相互作用丙磺舒可使青霉素自肾脏排出减少,血浆浓度较高。青霉素与其他某些药物同时口服,可阻碍青霉素吸收,如碳酸氢钠即能明显地影响青霉素的吸收。喹诺酮类药物与青霉素类有协同作用。青霉素类药物能干扰斑氏还原法测定糖尿,产生假阳性,也能升高糖尿病患者尿糖的读数。

(二)头孢菌素类

头孢菌素类(Cephalosorins)又称先锋霉素,是一类广谱半合成抗生素。它主要包括有一代头孢菌素、二代头孢菌素和三代头孢菌素等三类,按母核化合物的不同又可分头孢菌素C(Cephalosporin)的衍生物与头霉素C(CeplamycinC)的衍生物两类。该两类的基本化学结构皆为(7-ACA)。头孢菌素类亦含有β-内酰胺环,故亦属于β-内酰胺类抗生素。该类药物的共同特点是:①抗菌谱广,对革兰氏阴性菌、绿脓杆菌和厌氧菌等常用抗菌药物不术敏感的病原菌均有良效;②对青霉素酶和其他β-内酰胺酶较稳定;③具有良好的药动学特点,如半衰期较长,生物利用度好,血浆蛋白结合率低,分布容积大,部分品种可供口服等;④毒性低,可用于婴幼儿、老年、孕乳妇等;⑤过敏反应率低。

1.头孢噻吩(头孢娄新、先锋霉素I,CephalothinKeflin)。

(1)不良反应

1)过敏反应:常见为血清病样反应如乏力、皮疹、发热和嗜酸性粒细胞增多,一般不严重,为必停药,过敏性休克罕见,尽管临床上不很强调用药前作皮试,但仍应密切观察用药后反应。由于本品(包括头孢噻啶)的侧链与青霉素部分相似,两者可能产生一定交叉过敏,必须引起警惕。

2)泌尿系统:多数通过主动分泌进入肾小管,很少在近曲小管腔内蓄积,因此对小管细胞毒性较低。但若先前肾功能损害而使用大剂量或与庆大霉素并用,则可导致急性肾小管坏死和类似间质性肾炎的毒性作用。

3)血液系统:在大剂量应用时可出现血小板减少性紫癜和溶血性贫血。可能由于体内产生了抗药抗体,使被药物包裹的血小板受到攻击而被破坏,以及药物使红细胞发育不全并使之凝集破裂所致。因此,用药最间应注意查血,并密切注意有关症状的出现。4)其它:二重感染,一般由绿脓杆菌、肺炎杆菌和产气杆菌引起,应注意观察和防治。(2)相互作用与盐酸四环素、多粘菌素E、硫酸卡那霉素和葡萄糖酸钙混合易出现沉淀。如与氯化钙、氯丙嗪、乳糖酸红霉素、水解蛋白、氨茶碱、阿拉明、去甲肾上腺素或维生素B、C混合输注,易降低效价。2.头孢唑啉(先锋霉素VCephazolin)(1)不良反应:1)造血系统:部分患者出现溶血性贫血、血小板减少和凝血酶原时间延长等血液学变化、少数病人可出现血清转氨酶升高。2)其他:肌注偶可出现疼痛(加0.5%利多卡因可减轻之)。也可见到嗜酸性白细胞增多,伴发热、皮疹、关节肌肉疼痛等症状。(2)相互作用不可与氨基甙类抗生素混合注射,以免降低疗效

2.头孢氨苄(先锋霉素ⅣCiphajoxin)

(1)不良反应:

1)消化系统:胃肠道症状较为常见,如恶心、呕吐、腹痛、腹泻,但多轻微。用药期间亦可因菌群失调而导致白色念珠菌和其他耐药菌的二重感染。

2)神经系统:大剂量应用偶见有意识朦胧、昏迷、惊厥和中毒性精神病等中枢症状,停药后很快消失。

(2)相互作用与青霉素间仍可交叉过敏,虽报道数例不多,对青霉素过敏者最好不用。

3.头孢孟多(头孢羟苄四唑,头孢羟唑,Cefamandole)

(1)不良反应

1)造血系统:由于本品干扰了维生素K正常代谢,抑制γ-羧化反应,导致低凝血酶原血症,出现出血倾向,停药或注射维生素K后可恢复之。

2)心血管系统:部分患者用药期间饮酒(甚至用酒精擦拭皮肤),可出现心动过速、血压下降、心律紊乱、意识障碍等双硫醒样症状,此与本品抑制肝脏醛脱氢酶,导致乙醛增高有关。

3)其他:部分患者有注射部位疼痛和血栓静脉炎,亦可出现药疹、药热、嗜酸性白细胞增多等过敏症状。

(2)相互作用:怀氨基甙类并用可增效,但肾毒性亦随之增强,必须严加监护。

4.头孢噻甲羧肟(头孢他啶,Ceftazidime)

(1)不良反应

1)消化系统;少数患者可出现腹泻、二重感染。

2)造血系统:粒细胞减少、溶血性贫血、血清转氨酶增高。

3)其他:肌注和静注可出现疼痛和血栓性静脉炎。

4)相互作用:与氨基甙类和速尿、利尿酸并用时药量应酌减。

(三)氨基甙类抗生素

本抗生素是具有两个或两个以上的氨基糖分子,由配糖链相互连接的一类化合物,统称为氨基甙类抗生素,系从链霉素或小单孢菌类中提出或半合成的衍生物,目前常用的有链霉素、庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素及乙基西梭霉素。

1.不良反应氨基甙类抗生素的安全范围较窄,其主要是对肾脏和第八对脑神经的损害。其他不良反应尚有阻断或胳肌的神经肌肉接头及过敏反应等。

(1)肾霉素;庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素等均对肾脏有毒性,其中以卡那霉素毒性较大,链霉素和妥布霉素仅有较轻微损害作用。各种氨基甙类抗生素对肾脏的毒性与药物在肾皮质的积聚量成正比。由于氨基甙类的体内分布有内脏亲的性,能快速经过近曲小管细胞摄取,浓缩蓄积于肾皮质,其药物浓度可高达血浆浓度的10~20倍,且由于进入上皮质细胞内的药物分解破坏很慢,半衰期长,易造成毒性累积。链霉素、妥布霉素等药物在肾组织结合较少,因此肾毒性较轻。氨基甙类肾损害病理主要为急性近曲小管变性、坏死、断后损伤肾间质。

(2)耳毒性;本类任何一种药物均可引起第八对脑神经的前庭或耳蜗损害,但各有侧重,损害的程度也有差异,如新霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素与乙基西梭霉素以损害耳蜗功能为主,表现为耳鸣与不同程度的听力减退,严重者可引起耳聋。发生率的报道不一约在3%~24%之间。链霉素、庆大霉素主要损害前庭功能,表现为晕眩、恶心、呕吐、眼球震颤和平衡失调。妥布霉素对耳蜗和前庭功能有同等的损害作用。一般认为耳毒性与氨基甙类特异分布有关,已知在内耳的外淋巴中浓度很高(超过血药浓度670倍),且消除缓慢(耳液半衰期比血浆长5~6倍)。经研究证明,本类抗生素主要影响维持内淋巴离子平衡的主动转运系统,使迷路液中正常的离子浓度改变,因而损伤柯蒂氏器的前庭及耳蜗感觉毛细胞的活动及神经传递,最后造成毛细胞变性及不可逆损伤(感觉毛细胞不能再生),而导致永久性耳聋。

(3)阻断神经肌肉接头:多见于手术时腹腔内放置大剂量或大剂量静滴后产生,表现为急剧出现的肌无力和呼吸麻痹。尤以乙醚、硫喷妥钠麻醉病人,以及使用肌松剂者,肾功能损害及低钙症患者易发生。经动物研究表明,此系氨基甙类抑制突触前膜乙酰胆碱的释放,并降低突触后膜对递质乙酰胆碱的敏感性所致。

2.相互作用

(1)有益相互作用:

1)青霉素联用链霉素要增强对草绿色链球菌的抗菌作用,对所致的心内膜炎的治愈率较单独任一药物为高。但目前有些菌株对链霉素有极高的抗药性,青、链霉素合用并无协同作用,以庆大霉素代替链霉素与青霉素合用,则可取得较好的增效作用。此外,氨苄青霉素与氨基甙类、头孢菌素与氨基甙类联用,也有较好疗效。

2)羧苄青霉素与庆大霉素合用时革兰氏阴性杆菌有协同作用,但合用时不宜混合静滴,因易使庆大霉素灭活。因为β-内酰胺环与氨基甙类中氨基交叉了结,使糖氨基断裂,产生氨基酰胺化合物(灭活)。灭活强度:氨苄青霉素>羧苄青霉素>甲氧苯青霉素>苄基青霉素>邻氯青霉素,所以庆大霉素最好单用,不宜混合注射。对于小儿,新生儿的革兰氏阴性杆菌严重感染的败血症及伴有免疫功能缺陷时,宜采用氨基甙类与和经三代头孢菌素合用。

3)氨基甙类加碳酸氢钠,已确认碱化尿液后可增强氨基甙类抗生素在泌尿系的疗效,有许多医师列为常规联用。

4)近年已肯定庆大霉素(或妥布霉素)与万古霉素联用,对于肠球菌感染,金葡萄菌肠炎及难辨菱状芽胞杆菌伪膜性肠炎均有协同作用,疗效较好。

5)与四甲氧苄氨嘧啶(TMP)合用,使疗效增加、霉性降低及用量减少。

(2)有害的相互作用:本类药物联用抗菌谱不扩大,并因共同的霉性基础,反可增加第八对脑神经和肾脏的霉性,特别是易引起永久性耳聋。氨基甙类合用利尿酸、呋苯胺酸可加重耳霉性,产生严重暂时性或永久性耳聋。合用多粘菌素、头孢噻吩、头孢噻啶、林可霉素、二性霉素B可加重肾损害,甚至引起急性肾小管坏死。与乙醚、肌松剂合用要引起骨骼肌麻痹,常见于手术后呼吸困难,严重者可因呼吸衰竭而死亡。

(四)四环素类抗生素

四环素是一类较早应用于临床的常用抗生素,可分为于然产品和半合成品两类:天然产品有金霉素、土霉素、四环素和去甲金霉素已淘汰,而去甲金霉素我国不生产,故主要为土霉素和四环素;半合成品中有甲烯土霉素、强力霉素和二甲胺环素等。本类抗生素的基本结构、抗菌作用、药动学及临床应用特点相似。

1.不良反应

(1)消化系统:胃肠道反应最为常见,在给药最初几天可出现恶心、呕吐、上腹不适、胃肠充气、厌食腹泻等症状。以金霉素反应最为明显,土霉素次之,四环素最轻。其反应发生率与剂量有关:每日剂量为1g时,症状一般不严重;当剂量增至每日2g时,反应发生率可高达30%。

(2)二重感染:可抑制正常分布于体内的某些部位(如口腔、上呼吸道、肠道等处)的敏感细菌,使正常菌群维持平衡的共生状态到破坏,一些耐药菌和真菌得以大量繁殖,造成二重感染,发生率为2%~3%。大剂量静滴,因药物可随胆汁排入肠道,亦可引起二重感染,一般多见于老、幼、体质衰弱、抵抗力低的患者。特别在合并应用肾上腺皮质激素等药时更易发生,应予注意。

(3)对骨、牙生长的影响:能与新形成的钙质结合,引起牙釉质发育不全、着色,并易形成龋齿,其损害程度可因药物、剂量和年龄等而异。其中土霉素和强力霉素的毒性远小于去甲金霉素和四环素。怀孕5个月以上或哺乳妇女、以及小于7~8岁的小儿,应避免应用本类抗生素。

(4)对肝脏的毒性:大剂量长期口服或静脉内给药(每日超过2g)可引起肝脏损害,肝内有广泛性空泡性脂肪浸润。妊娠妇女及儿童,如本类抗生素使用过量可产生脂肪肝,其中以金霉素多见,土霉素及四环素次之。孕妇伴有肾功能不良者尤易发生,有时可致死。成人静脉给药每日不应超过1g,禁用于肾衰患者或孕妇。

(5)过敏反应:偶可引起药物和皮疹等。常见者有荨麻疹、多形性红斑、湿疹样红斑等,有时也可见血管神经性水肿、丘疱疹、固定性红斑及轻症剥脱性皮炎等反应。

(6)其他:

1)局部刺激性强,肌肉注射时疼痛,静注可引起静脉炎和血栓形成。金霉素盐酸刺激性最强,土霉素次之,四环素最轻。

2)肾功能中全患者如连续给药,半衰期可显著延长,蓄积体内可引起氮质血症、血磷过高、酸中毒、体重减轻、食欲不振、恶心、呕吐、尿氮和钠排出增多等不良后果。

3)婴儿应用本类抗生素可出现前囟隆起及视乳头水肿。成人可出现头痛、恶心、呕吐、眩晕、视力模糊、复视等颅内压增高症状,停药后可恢复。四环素易透过胎盘,动物实验有致畸作用,值得注意。

4)四环素过期变质后,可以形成一种抗菌作用弱,毒性大的差向四环素,故应禁用。

5)本类抗生素治疗急性布氏杆菌病时可能发生赫氏样反应,症状有寒战、发热、虚脱等,此与病原菌被杀后释放出大量内毒性有关。

2.相互作用

(1)与硫酸亚铁合用可影响吸收,降低疗效。

(2)与甲氧氟烷合用加强本类抗生素毒性,导致肾衰,严重者可死亡。

(3)静脉滴注可降低血浆凝血酶原活性,故宜减少抗凝剂的用量。与潘生丁合用,可增加出血倾向。

(4)与降糖灵(DBI)合用,可产生酸中毒。

(5)与糖皮质激素合用,因降低机体抵抗力,易引起二重感染。

(6)与碳酸氢钠合用,由于pH的改变可使本类药物的吸收减少和活性降低,从而减弱抗菌作用。

(7)如与复合维生素B合用,将使本类抗生素逐渐失效。与强利尿剂如呋苯胺酸等合用,将加重病人的肾功能损害。

(8)如与含有钙、镁、铝等二、三价金属离子的药物合用,将使药效减弱,应避免。

(9)如与青霉素类、二性霉素B、巴比妥类、氯霉素、氢化可地松、肝素、多粘菌素B、磺胺嘧啶钠、乳酸钠、碳酸氢钠、维生素C等药物混合静滴,将发生混浊、沉淀或效价降低。

(五)氯霉素类抗生素

1.不良反应

(1)抑制骨髓:对骨髓造血功能的抑制是最重要的毒性反应,可分为以下两类:

1)可逆性抑制:主要影响红细胞、白细胞、血小板的形成,例如在用药过程中可引起血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症,这些变化多在长期或多次用药过程中发生,其发生率约占用药者1/5000~1/10万。

2)不可逆性抑制:如再生障碍性贫血,极少见,发生晚,但死亡率高,应警惕。这种毒性反应与剂量无明显关系,可能是一种变态反应。

(2)灰婴综合征:在早产儿和新生儿,氯霉素每日用药量若大于100mg/kg时,往往出现腹胀、呕吐、呼吸不规则、进行性面色苍白、紫绀、循环衰竭等症状,一般称为灰婴综合征。

(3)胃肠道、口腔、肛门及生殖器等症状:胃肠道反应主要有腹胀、腹泻、食欲减退及恶心、口腔症状如粘膜充血、疼痛、糜烂、口角炎和舌炎等,与维生素B族缺乏,特别是核黄素缺乏症状相似。少数患者有肛门裂,并有浆液性渗出。女性患者偶见阴道炎等。停药后这些症状迅速消失。偶见腹泻持续数周之久。

(4)过敏反应:引起的过敏反应较不见,但也可引起皮疹(水疱型、斑丘疹型,荨麻疹、麻疹样皮疹、过敏性紫癜等)、日光皮炎、血管神经性水肿等。皮疹一般较轻,停药后可迅速消退。文献中报道因应用本品而致过敏性休克者要获恢复。

(5)二重感染:应用本品可使体内敏感菌株消灭,耐药菌株趁机繁殖而引起二重感染,但不如四环素族严重,有和病人出现显著的临床症状。

(6)其他:可引起视神经炎、视力障碍,多发性神经炎、神经性耳聋以及严重失眠。有时发生中毒性精神病,主要表现为幻视、幻听、定向力丧失、精神失常等。老年及女性患者发生率较高,常在用药3~5日后发生,停药后2~3日逐渐消失。在用药过程中还可能出现黄疸,肝、脂肪浸润甚至急性肝坏死,多在肝脏已有一定病变的基础上发生。

2.相互作用最好单独静脉滴注,忌与氢化可的松并用。巴比妥类药物有降低本品和血浓度及治疗性作用,故两者不宜并用。有人认为与红霉素、四环素、土霉素、氨化可的松等酸伍可使效价减低,与万古霉素、卡那霉素、磺胺嘧啶钠,能量合剂等亦属配伍禁忌。

(六)大环内酯类抗生素

大环内酯类抗生素有红霉素、螺旋霉素、竹桃霉素、麦迪霉素、柱晶白霉素、泰乐霉素、麦利多霉素、交沙霉素、蔷薇霉素、巨大霉素等,是一类化学结构和抗菌作用相近似的抗菌药物,具有大内酯环的共同核心。

红霉素(Erythromycin,Ilotycin,F-Mycin)

(1)不良反应:不良反应较少。口服大剂量(如每次1g)时,可出现胃肠道刺激作用。如上腹痛,恶心、呕吐、腹泻等。与广谱抗生素不同,很少引起肠道菌群的变化。偶有药疹、发热等过敏反应。本品本身并不引起黄疸,但无味红霉素则可引起胆汁郁积性黄疸,用此制剂的患者往往在服药14~21天产生腹痛、恶心、呕吐、继之出现黄疸,发热、血液中白细胞及嗜酸性粒细胞增多,血清胆红质和转氨酶增高,停药2~3日可转为正常,再给药又可重新出现,这可能是一种过敏反应。静脉滴注常用红霉素乳糖酸盐,如滴入浓度较高或速度较快,可发生疼痛和静脉炎。有报道,烧伤病人应用后易发生血栓性静脉炎。肝病和肝功能不全者慎用。

(2)相互作用:与青霉素G、头孢菌素等联合应用有可能发生拮抗作用。不能用生理盐水或其他无机盐溶液配制,以免引起沉淀。红霉素可增加茶碱的血清浓度,应引起注意。

(七)洁霉素(林可霉素,Jiemycin,Lincomycin)

1.不良反应洁霉素的直接毒性很低,成人每日给3.6g,可以耐受而无不良反应。但可产生致死性伪膜性肠炎。

(1)心血管系统:快速静注大量洁霉素可有潮红及发热感。恶心、呕吐、低血压、呼吸困难及心电图改变。快速静脉输入1~2g可致静脉炎。

(2)消化系统:本药的最突出的不良反应为腹泻,从稀便到危及生命的伪膜性结肠炎。

(3)千血系统:少数病人发生粒细胞减少及血小板减少,其因果关系尚无一致意见。

(4)皮肤:可发生日旋光性过敏反应及丘斑疹。

2.相互作用在试管内可见到洁霉素与大环酯类抗生素。由于它们与细菌核糖体的亚单位的结合部位相同,这种抑菌作用机理,也提示了洁霉素可以影响青霉素及头孢菌素的杀菌作用。因之与这类药物不应伍用。

(八)多粘菌素B(PolymyxinB,AerosporinPolyfax)

1.不良反应

(1)消化系统:大剂量可致恶心、呕吐、腹泻。

(2)神经系统:大剂量,特别是总剂量超过3mg/kg时,可引起神经性系统功紊乱,如口周围麻木、水肿,严重者停止呼吸。另外还不皮肤感觉异常、头晕、眼球震颤、共济失调等毒性反应,停药后可消失。静脉滴注如剂量大、滴速快,可因神经肌肉接头的阻断而致呼吸抑制。

(3)泌尿系统:本品对肾脏有毒性,主要表现在对肾小管的损害,可发生蛋白尿、管型尿、甚至血尿、氮质血症、但停药后可恢复。肾功能不全者宜减少剂量,勿超过剂量,勿与肾毒药合用。

2.相互作用如卡那霉素、青霉素G、细胞色素C、能量合剂、氢化可的松等配伍,有的可引起混浊、沉淀,有的变色。如与红霉素、土霉素、万古霉素、氨茶碱、氨化可的松、碳酸氢钠配伍,可使效价减低。与磺胺药及甲氧苄氨嘧啶合用具有相同作用。

(九)抗真菌抗生素

我国目前临床常用的抗真抗生素有灰黄霉素、二性霉素B、制霉菌素、5-氟胞嘧啶、克霉唑、咪康唑、酮康唑等以及常用植物抗真菌药。

1.灰黄霉素(Griseofulvin,Fulvicin,Grifulvin)

(1)不良反应:严重不良反应少见,头痛发生率有15%,有时较严重。

(2)其他不良反应有:

1)消化系统:恶心、上腹部不适,多见于较大剂量时,偶有腹泻、腹胀气、口角炎、黑色舌苔、中毒性肝炎,个别患者可出现胆汁郁积性黄疸。

2)神经系统:嗜睡、困倦较多见;有时出现眩晕、失眠、羞明激动、精神紊乱、社力障碍等,但这些症状在继续治疗时可自行消失,不影响治疗。

3)血液系统:白细胞与中性粒细胞减少,单核细胞增多,并出现点状嗜酸性细胞。疗程超过1个月以上者,应作血液检查,每周至少1次。

4)过敏反应:少数病人出现斑丘疹和红斑(约3%),严重者有血管神经性水肿、药热和荨麻疹等。因本品获自青霉菌,故与青霉素之间可能有交叉过敏反应,应予注意。少数病人还可发生光感过敏反应。

5)其他:除上述不良反应外还可导致皮肤潮红、蛋白尿、管型尿和心动过速。根据动物试验证明有致畸胎和致癌作用。

2.二性霉素B(AmphotericinB,Fungizone)

(1)不良反应

1)泌尿系统:为本品的主要中毒反应。80%以上病人有肾功能降低,可发生氮质血症、伴有蛋白尿和管型尿,长期治疗偶可引起肾功能的衰竭。因此,要定期检查肾功能及尿常规。

2)消化系统:食欲减退、恶心、呕吐等颇为常见。有20%病人发生呕吐,严重者火应停止用药;偶有胃肠道出血者。

(2)其他不良反应;血栓性静脉炎、寒战与高热、血压降低、脸部充血、短暂耳前庭障碍等。偶可出现心律失常、胸痛、呼吸困难、痉挛或惊厥等,尤其在快速静滴时更易发生。鞘内注射可引起蛛网膜炎、背部及下肢疼痛、瘫痪、大小便失禁,故仅适用于严重脑膜炎和静脉给药不能完全控制的疾病。

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